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    • 2-甲基喹啉-4-胺类化合物的设计、合成及生物活性研究 

      钱宇卿 (2018-04-12)
      目前清除潜伏HIV病毒的主要方案是使用HIV潜伏激活剂诱导潜伏艾滋病病毒基因表达并复制,然后由抗逆转录药物或自身免疫系统将激活的病毒及其宿主细胞杀死。当前,已经发现了包括SAHA,HMBA,丙戊酸钠等潜伏HIV激活剂。在此基础上,本论文首先综述了目前各类临床试验中的潜伏HIV-1激活剂,并简要介绍了其中一类HIV潜伏激活剂喹啉类化合物及其临床应用。我们在以下几个方面展开了具体的工作。 (1)2-甲基喹啉-4-胺衍生物的设计和合成:以化合 ...
    • AFF1在P-TEFb网络中的功能研究 

      陆华松 (2017-03-23)
      在真核细胞中,编码蛋白的基因转录是由RNA聚合酶II(RNAPolII)通过一系列复杂有序的调控机制完成的。不断深入的研究表明过去不受重视的转录延伸步骤也存在高度有序,极为精细的调控机制,这主要得益于正性转录延伸因子b(positive-transcriptionelongationfactorb,P-TEFb)的发现及对其功能的研究。P-TEFb复合体是由激酶CDK9(Cyclindependentkinase)及其调节亚基CycT1 ...
    • AGR2蛋白在肿瘤细胞耐药中的功能及机制研究 

      王奉莉 (2018-04-09)
      前梯度蛋白2(anteriorgradient-2,AGR2)自发现以来就备受重视,现阶段的研究主要集中于内源性和分泌性AGR2在各种肿瘤中的作用及机制。AGR2蛋白结构特殊,在细胞内定位广泛,功能复杂多样。近期的一些研究证实AGR2可以与IGF-1、HIF-1α、p38等相互作用促进乳腺癌细胞对化疗药物的治疗产生耐药性。但是这些研究对于机制的研究都比较浅显,而且对于AGR2在其他肿瘤的耐药性中是否发挥功能及发挥功能的方式、机制都没有研 ...
    • ApoE不同蛋白亚型表达对脑中apoE脂化及β-淀粉样蛋白累积的作用研究 

      胡进 (2017-03-23)
      在编码人三种不同apoE蛋白亚型(E2、E3和E4)的APOE等位基因(ε2、ε3和ε4)中,APOEε4等位基因是阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)最重要的遗传风险因子,APOEε2等位基因则具有保护作用。鉴于apoE蛋白亚型对基于调节apoE蛋白表达的AD治疗可能会有不同的影响,我们通过在人APOE基因定位替换(Targetedreplacement,TR)小鼠脑中过表达不同的人apoE亚型,研究脑中表达不同 ...
    • Appoptosin在氧化应激与线粒体形态中的调节作用 

      张翠林 (2017-03-23)
      氧化压力是指细胞或体内氧自由基的含量超出抗氧化物及抗氧化酶类清除能力时对细胞或机体造成的氧化胁迫。氧化压力参与了包括炎症、衰老、心血管疾病、癌症、糖尿病、艾滋病、神经退行性疾病等多种疾病的发病过程。氧化压力通过多个下游信号通路对细胞造成胁迫,如JNK、Foxo等,但其中的具体参与蛋白仍有待于深入阐明。Appoptosin也被称为SLC25A38,是一种定位于线粒体内膜的转运蛋白,负责转入甘氨酸并转出D-氨基乙酰丙酸,进而调节血红素(he ...
    • Aβ1-42增加细胞APP水平的机制研究 

      王燕 (2012-12-25)
      Aβ肽是伴随阿尔茨海默症发病过程的淀粉样沉积斑的主要成分。Aβ是由其前体蛋白APP被β-和γ-分泌酶依次水解后所产生。Aβ,特别是其聚集形式,对神经细胞具有毒性。体外孵育的Aβ向纤维状形式转变的过程会增加其结合神经元细胞膜蛋白的能力,这其中就包括了APP本身。因此APP除了直接生成Aβ以外,还可能作为细胞表面蛋白来介导Aβ毒性。 在本论文的实验中,我们研究了自发聚集的Aβ1-42对人神经母瘤细胞中Aβ前体蛋白APP的表达水平及代谢过程的 ...
    • Aβ肽聚集的微环境因素研究 

      连智慧 (2012-12-25)
      阿尔兹海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD病)的主要病因之一是病人大脑的海马区和皮质区中β-淀粉样肽(Amyloid-βpeptide,Aβ)的异常聚集形成的老年脑斑,老年脑斑对脑细胞具有神经毒性,会导致记忆力下降等老年痴呆症状。生命体系中,A肽的聚集过程是极其复杂的,它会受到微环境pH值、A肽的长度和浓度、离子强度、温度、金属离子等因素的影响。鉴于电喷雾质谱(ESI-MS)在分析非共价复 ...
    • Brd4通过核心增强子协同MyoD表达自激活 

      邵锐 (2017-03-23)
      肌肉分化决定因子MyoD是调节成肌细胞分化方向的关键转录因子。在成肌细胞形成早期MyoD开始表达出现,一直持续表达到肌肉分化完成,成肌细胞的命运也受到MyoD表达变化的影响。当MyoD最早开始表达时,表达量极低,但其自激活作用会迅速形成正反馈推升其表达,进而激活肌肉功能基因,使成肌细胞分化为肌细胞;而成肌细胞中MyoD表达抑制则会导致肌肉祖细胞生产,由于被MyoD抑制的细胞周期相关基因恢复表达,成肌细胞经过不对称分裂具有再生能力的卫星细 ...
    • CEND1在阿尔茨海默病致病过程中的作用与机制研究 

      周婷文 (2015-04-16)
      阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是一种以渐进性记忆力丧失和认知障碍为主要症状的神经退行性疾病,在此过程中会伴随神经元的大量死亡,该疾病严重影响人类健康。由于神经元的不可再生性,因此目前还没有有效的治愈AD的方法。因此研究AD致病过程中更早期的细胞紊乱变化,对于预防和干预神经元凋亡具有重要的意义。最近研究发现,AD病人大脑中分裂后期的神经元重新进入细胞周期,这些细胞周期重新激活的神经元并不能分裂而是开启了细胞凋亡的途 ...
    • CutA二价阳离子耐受蛋白(Escherichia coli)类似物(CUTA)与BACE1相互作用并调节APP β-剪切 

      赵颖俊 (2012-12-12)
      大脑内具有神经毒性的β-淀粉样蛋白(Aβ)的累积在阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease,AD)的发病过程中处于中心地位。Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶对β-淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein,APP)顺序剪切后产生的。β-位点APP剪切酶1(β-siteAPPcleavingenzyme1,BACE1)被认为是主要的β-分泌酶,并与AD密切相关。尽管关于BACE1的调节和功能还不十分清楚,但 ...
    • Drugbank老药库中核受体RXRα配体的发现及双吲哚甲烷类化合物合成方法学研究 

      徐丹 (2018-04-12)
      核受体RXRα作为配体依赖性转录调节因子,参与调控细胞生长、分化等重要生理过程,目前,寻找核受体RXRα的新型配体已成为靶点药物开发的一个重要研究方向。 计算机虚拟筛选方法,可以缩短药物研发的周期,提高先导化合物的发现效率,现已成为药物研发的重要手段。本课题对Drugbank(2.0)老药库进行虚拟筛选,一方面是因为已有舒林酸这个老药新用的成功先例,另一方面是因为老药有着开发周期短、安全性高、成本低等优点。 本课题以核受体RXRα为靶点 ...
    • ENO1在神经胶质瘤细胞系中的功能及机制 

      李芳芳 (2017-03-23)
      神经胶质瘤是一种发生在脑和脊髓的胶质细胞癌变的肿瘤。胶质瘤占脑和中枢系统肿瘤的30%,占脑恶性肿瘤的80%,年发病率约为3-8人/10万人口。ENO1是糖酵解中催化磷酸烯醇式丙酮酸和磷酸甘油酸相互转化的限速酶,在多种肿瘤中,ENO1表达水平均上调。 本研究通过对以WBP2为诱饵的pull-down/MS结果分析得到ENO1为可能与WBP2相互作用的蛋白质。体外表达并纯化了ENO1蛋白质,并通过Pull-down实验证实了ENO1和WBP ...
    • Gab2介导肝癌发生的机制研究 

      程江红 (2018-04-09)
      肝细胞癌(HCC)是全球最常见和最致命的恶性肿瘤之一,HCC大概占原发性肝癌的85%-90%。据统计,全球范围内每年有一半肝癌病人(250,000/500,000)死于肝细胞癌。其主要原因可归结为没有有效的治疗方法、病人容易产生放化疗抵抗以及高度复发性。虽然目前针对诱发肝癌发生的信号机理研究发现了许多重要的治疗肝癌的靶点分子,但是临床上有显著治疗效果,并可解决肝癌高复发难题的药物却显得捉襟见肘。因此急需找到一种能够整合细胞内多种效应分子 ...
    • GluA1蛋白氨基末端结构域的晶体结构及iGluR潜在配体的筛选 

      姚国瑞 (2012-12-12)
      离子型谷氨酸受体(ionotropicglutamatereceptors,iGluRs)是一种跨膜的阳离子通透性配体门控型离子通道,是中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)中兴奋性神经传递的主要介导者。iGluR家族中的α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionicacidreceptors,AMPARs)主要介 ...
    • HBx与Nur77的直接相互作用以及由HBx诱导GSK3β下调所介导的Nur77上调机制 

      蔡思思 (2014-02-27)
      孤儿核受体Nur77是Nur77/NGFI-B核受体亚家族的代表性成员。Nur77的功能具体涉及包括细胞增殖、分化、凋亡和代谢以及个体发育、炎症免疫过程在内的诸多方面。作为立早基因所表达的蛋白,Nur77的表达水平能被EGF、TPA等刺激因素迅速上调。Nur77通常较集中地分布于细胞核内,且具有反式激活的基因型功能,具体涉及促细胞增殖与代谢等多方面的功能;然而,经过某些刺激后,它能够转位于细胞质中,启动与线粒体相关的凋亡信号通路。HBx ...
    • IRG47蛋白的表达及多克隆抗体制备 

      赵小敏 (2017-03-23)
      IRG(Immunity-relatedGTPases)是干扰素γ诱导的免疫相关GTP蛋白,最先在脊椎动物中被发现。IRG蛋白在调节细胞内的病原体先天的抵抗力有着很重要的作用。在动物感染了细菌、原生动物和病毒的时候或者干扰素诱导,IRG蛋白表达量会升高。IRG蛋白在老鼠、兔子、狗、斑马鱼和人中都有表达。其中已经有研究表明,老鼠IRG蛋白在抵抗病原体和细菌作用上起到很重要的作用。IRG47属于IRG蛋白家族成员,但IRG47蛋白的性质和功能还没有被研究。 ...
    • JNK信号通路介导HBx对RXRα的磷酸化并促进HCC进程的分子机制 

      陆海生 (2015-04-16)
      HBV病毒感染是造成肝恶性肿瘤(HCC)的重要原因之一。HBV病毒X框编码的HBx蛋白和HBV病毒的自我复制密切相关,同时已经证实在HBV感染的肝细胞癌变过程中HBx蛋白扮演着重要的角色,但是其中具体分子机理仍然不是很清楚。视黄醇能够诱导肝癌细胞的分化和凋亡,目前在临床上已经作为HCC的化疗药物而被广泛使用。研究表明,在肝癌组织中,RXRα高表达并呈现异常磷酸化修饰,这预示着肝癌的发生发展可能与RXRα的异常相关。在本文中,我们发现了H ...
    • Mdp1在胃癌发生发展过程中的分子机制研究 

      朱健波 (2018-04-12)
      胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,研究导致胃癌发生发展和复发的关键因素及调控机制,提供诊断预后标记物和治疗胃癌的新靶点具有非常重要的意义。 我们研究的基因mdp1(magnesium-dependentphosphatase1),是本实验室在扫描胃癌(III期)SDFS(Shortdisease-freesurvival)/LDFS(Longdisease-freesurvival)的病例样本的DNA甲基化谱中,发现的具有高度差异性 ...
    • N-(4-哌啶基)-苯甲酰胺类化合物的设计、 合成及抗肿瘤活性研究 

      侯瑾 (2017-03-28)
      肝癌是目前世界上引起致高死亡率的疾病之一。细胞周期紊乱是引起肿瘤细胞增殖失控的主要原因,越来越多的学者致力于研究细胞周期抑制剂。索拉非尼作为一个多靶点广谱抗肿瘤药,近几年来基于其结构改造的化合物层出不穷。因此,本文以索拉非尼为先导化合物,保留其二芳醚结构,将脲基改造成酰胺键,并插入一个亲水基团,设计合成了一系列的索拉非尼类似物——N-(4-哌啶基)-苯甲酰胺类化合物,共合成了45个终产物,合成方法简单易操作,产物易纯化,且收率高。通过初 ...
    • Nur77在肝癌转移中的功能和机制研究 

      段继燕 (2018-04-09)
      核受体Nur77与多种癌症的发展密切相关,包括乳腺癌,结肠癌,胰腺癌等。然而,Nur77在肝癌中的功能却仍不清楚。本课题中,我们发现了Nur77能够通过上调整合素β1的表达,进而促进肝癌细胞的黏附,迁移与侵袭。并且,Nur77也能够诱导整合素β1下游因子的表达,如FAK、paxillin等。FAK-paxillin相互作用在黏着斑形成中发挥着重要作用。我们发现抑制FAK的表达能够逆转Nur77对肝癌细胞迁移和侵袭的促进功能,进一步证明了 ...